彪炳史册的伟大飞跃｜大湾区 大未来——从粤港澳大湾区看高质量发展

该公司的科学家取消了农历新年假期，着手进行冠状病毒行动。

最新公布的IMbrave150研究总生存（OS）数据显示：在经过中位时长15.6个月的随访后，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称T+A方案）可降低死亡风险34%，中位OS达到19.2个月。另外，在临床实践中，还应根据患者的身体状况和疾病进展情况不同，而选择不同的联合治疗方法和合适的治疗时机。

另外，在安全性方面，与索拉非尼相比，T+A的毒副反应很小，耐受性很好。目前，越来越多的患者希望在生存时间得到延长的同时，生活质量也可以不受影响。请您介绍一下IMbrave150研究的PRO结果及意义，您认为PRO作为临床结局的指标，会在中国肿瘤临床研究中得到越来越多的应用吗？邢宝才教授：2020年5月国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的IMbrave150研究的高质量PRO结果显示，相比于索拉非尼治疗，T+A方案可以延迟患者报告的生活质量（QOL）的恶化时间（TTD）7.6个月（中位TTD，11.2个月vs 3.6个月）、机体功能TTD时间（中位TTD，13.1个月vs 4.9个月）和角色功能TTD时间（中位TTD，9.1个月vs 3.6个月）。既往临床研究主要关注的指标有OS、PFS、ORR等。肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其中我国肝癌每年新发病例占全球的一半左右。

在中国亚群中，中位OS达到了24.0个月，这是一个非常大的飞跃。例如，将T+A方案与HAIC联合治疗，HCC患者客观缓解率（ORR）将有可能从30%提升至40%以上，甚至有望达到50%以上，这其中的差别还是很大的。参考资料：1.FDAApprovesFirstDrugtoTreatRareMetabolicDisorder2.AlnylamPharmaceuticals官网。

常见副作用包括注射部位反应和腹痛。这款药物能够通过沉默HAO1并耗尽GO酶起作用，减少草酸形成从而达到治疗PH1的效果。随着肾脏功能的持续恶化，草酸盐会聚积并损害包括心脏、骨骼和眼睛在内的其他器官。ILLUMINATE-A是一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照的全球性多中心3期研究，旨在评估Oxlumo在39名年龄在6岁及以上的患者中的有效性和安全性。

到研究结束时，接受Oxlumo治疗的患者中有52％达到了正常的尿草酸水平。当地时间11月23日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了全球领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals旗下RNA干扰（RNAi）疗法Oxlumo（lumasiran），用于皮下给药治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。

Oxlumo是第一种显示出显著减少尿草酸排泄量的潜在疗法，靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）。原发性高草酸尿症（PH）是罕见的常染色体隐性遗传病。FDA批准首款1型原发性高草酸尿症药物，罕见病治疗再添生力军 2020-11-25 10:30 · angus 这是FDA批准的第一款治疗超罕见病PH1的疗法，同时也是该公司第三款获得批准的RNAi疗法。结果显示，Oxlumo达到了主要终点指标，Oxlumo治疗组比安慰剂治疗组尿草酸平均减少了53.5％，比基线时减少了65.4％。

PH1是最常见和最严重的类型，约占PH病例的80％，患者往往会经历进行性肾脏损害，并且可能会导致肾脏衰竭，需要进行肾透析。这是FDA批准的第一款治疗超罕见病PH1的疗法，同时也是该公司第三款获得批准的RNAi疗法。此前，Oxlumo已获得FDA孤儿药认定以及突破性疗法称号，并于今年11月19日获得欧盟批准上市，用于治疗所有年龄段的PH1患者。所得结果与ILLUMINATE-A相似，患者尿中草酸盐的平均含量降低了72％，肾钙质沉着症得到改善，18例患者中有8例（44％）肾钙化情况得到改善。

HAO1编码乙醇酸氧化酶（GO），后者是导致PH1缺陷的上游酶，也是合成草酸的关键酶。ILLUMINATE-B是一项单臂、开放标签、多中心的3期试验。

图片源自FDA官网FDA 药物评价和研究中心心内科和肾脏科主任 Norman Stockbridge说：此次Oxlumo获批代表着社会各界参与解决一种罕见疾病的巨大胜利，是在以患者为中心的药物开发会议上以及在其他合作努力下，来自患者、主治医师、专家和赞助者的投入的结果。肝脏过氧化丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶缺乏导致内源性草酸盐过量产生，与钙结合从而导致肾结石和肾脏沉积。

此次批准是基于Oxlumo针对PH1患者的两项3期临床研究ILLUMINATE-A和ILLUMINATE-B的结果。在该试验中，研究人员基于体重对18名年龄在6岁以下（3个月以上）的PH1患者进行给药治疗Eiger是一家处于后期（late-stage）临床阶段的生物制药公司，致力于开发针对严重罕见和超罕见疾病的一流疗法并将其商业化。已批准的HBV核苷酸类药物治疗只能抑制HBV的DNA，不会影响HBsAg（乙肝表面抗原），也不会对HDV产生影响。许多早衰患者已连续接受Zokinvy治疗超过10年。患病儿童的身体衰老速度较正常快5至10倍，患者样貌像老人，器官快速衰退，导致生理机能下降。

与单独的HBV相比，HDV会导致更严重的肝脏疾病，并与加速肝纤维化、肝癌和肝衰竭有关。全球首个早衰症治疗药物获FDA批准，死亡率降低77％。

这是美国FDA批准的首个用于治疗早衰症的药物。HDV利用肝细胞内部的宿主细胞过程完成其生命周期的关键步骤，而Lonafarnib能抑制HDV在肝细胞内部复制的异戊二烯化步骤，并在装配阶段阻断病毒的生命周期。

相关结果发表在2018年的《美国医学会杂志（JAMA）》上。HDV仅在乙型肝炎病毒（HBV）感染的个体中作为共同感染发生。

Lonafarnib改善了早衰症儿童的存活率（来源：Eiger官网）在5个1/2期和2期研究中，有90余名早衰症患儿服用了Lonafarnib。2020-11-24 10:05 · lucy 美国FDA批准了首个用于治疗早衰症的药物。据悉，目前该药正处于一项关键性的HDV III期临床研究中。近日，Eiger公司宣布，其开发的ZokinvyTM（lonafarnib）获得美国FDA批准，用于治疗12个月及以上患有早年衰老综合症（HGPS或早衰症）和早衰样核纤层蛋白病（PL）的患者。

早衰症，全称为早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome），又称儿童早老症，是一种遗传疾病。该药耐受性良好，最常见的不良反应出现在胃肠道，包括呕吐、腹泻和恶心，但大多数严重程度为轻度或中度（1级或2级），通过止泻药和止吐药的预防性治疗可以很好地控制副作用。

lonafarnib是一种首创的、口服法尼基转移酶抑制剂（FTI），可阻断早衰蛋白的法尼基化，其已在早衰症儿童和年轻人中显示出统计学上显著的生存获益。用lonafarnib单药治疗的剂量为150 mg / m 2，每天两次。

Lonafarnib是首个，也是唯一一个开发中的HDV口服药物。ZokinvyTM（lonafarnib）阻止了导致早衰的早衰蛋白产生（来源：Eiger官网）在该分析中， 63例接受Lonafarnib治疗的患者有4例死亡（6.3％），而未治疗的配对组中有17例死亡（27％）。

一项观察性队列研究评估了接受lonafarnib单药治疗的早衰儿童（n = 63）和未接受lonafarnib治疗的早衰儿童（n = 63）的死亡率。据悉，Lonafarnib已被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）授予了早衰症的孤儿药资格，并获得了美国FDA的快速通道和突破性药物资格，同时还获得了EMA的优先药物资格（PRIME）。这些接受治疗的儿童按性别、年龄和居住地区与未接受治疗的患者相匹配。与未经治疗的对照组相比，接受Lonafarnib治疗的儿童在平均2.2年的随访期内死亡率降低了77％（危险比0.23。

除了用于治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病之外，lonafarnib的主要临床计划针对的是人类病毒性肝炎最严重的形式——丁型肝炎（HDV）感染。患病儿童一般只能活到7至20岁，大部分都会死于衰老疾病，如心血管病，而目前尚无有效治疗方法，只能靠药物针对治疗

参考资料：信达生物官方微信。2020年11月21日，信达生物制药（香港联交所股票代码：01801）在2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）线上会议以优选口头报告形式公布了ORIENT-32的临床研究结果，旗下达伯舒联合达攸同能够显著延长肝癌患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

主要研究终点是OS和由独立影像学评审委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期PFS。在我国，HCC主要由乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染引起。